【“大學堂”頂尖學者講學計劃】著名生物學家蘭迪?謝克曼教授訪問北京大學并作學術演講

時間：2016-05-31 09:06  作者：  來源：國際合作部

　　5月17日，應北京大學“大學堂”頂尖學者講學計劃的邀請，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者、伯克利加州大學教授、美國國家科學院院士蘭迪?謝克曼教授 到訪北京大學，并進行了為期兩天的學術交流。謝克曼教授于2013年因其對細胞囊泡運輸機制的開創(chuàng)性研究而榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。此次來到北京大學講學，除了進行兩場公開講座外，謝克曼教授還訪問了北京大學生物動態(tài)光學成像中心、生命科學學院、分子醫(yī)學研究所的多個實驗室，并與部分北大青年教師和學子 進行了座談。本次活動由國際合作部與分子醫(yī)學研究所承辦，光華教育基金會提供資助。

　　5月17日上午，北京大學在英杰交流中心第二會議室舉行蘭迪?謝克曼教授“大學堂”學者授予儀式，以表彰其在學術領域的杰出貢獻。儀式由北京大學分 子醫(yī)學研究所程和平院士主持，副校長李巖松致辭。李巖松首先介紹了謝克曼教授在學術上所取得的成就和榮譽，并重點介紹了謝克曼教授長期以來在鼓勵青年學子 從事學術研究方面所付出的不懈努力。他表示，謝克曼教授對科學的執(zhí)著鼓舞了許多青年學子在科研道路上堅定信念，而作為一所以研究為導向的大學，北京大學也 一直致力于培養(yǎng)學生們的科學精神。不僅學校為他們提供最好的研究資源和條件，同時教師們也總是鼓勵學生要敢于勇往直前和培養(yǎng)創(chuàng)新精神。李巖松預祝謝克曼教 授北大講學活動圓滿成功。

　　致辭結束后，李巖松向謝克曼教授頒發(fā)了“大學堂”頂尖學者銅牌和證書。北京大學生命科學學院教授李沉簡和分子醫(yī)學研究所所長肖瑞平也分別向謝克曼教授贈送了紀念品。

　　謝克曼教授在致辭中談到，政府官員應當了解基礎科學的含義及其對社會發(fā)展的重要性。他回顧了美國1940年由當時的政府科學顧問起草的一篇文章，該 文章認為大學的基礎科學研究是政府投資的主要目標，受政府資助的研究人員在進行科研工作時應當堅持以對科學的熱愛和好奇作為動力，而不應受政府的控制。但 如今科學研究不可避免地受到來自政府官員的壓力，并且這種現(xiàn)象在美國日益普遍，謝克曼教授對此表示憂慮。在談到關于科學研究論文水平的評價問題時，謝克曼 教授對衡量期刊論文水平的“影響因子”進行了批判。他認為這些核心期刊所謂的專業(yè)編輯并未真正理解偉大的科學研究是由什么構成的，但他們卻掌握著一篇論文 是否可以發(fā)表的權力。謝克曼教授表示，希望更多的決策者能認識到這一問題，并扭轉目前以“影響因子”衡量論文水平的現(xiàn)狀。

　　17日下午，謝克曼教授以“生命的物流：細胞是如何包裝和運送蛋白的”為題，在英杰交流中心陽光廳進行了首場演講。分子醫(yī)學研究所研究員陳曉偉擔任 主持，現(xiàn)場座無虛席。在演講中，蘭迪?謝克曼首先分享了與細胞生物學結緣的經歷，講解了對真核細胞內膜組件和囊泡運輸調節(jié)分子解析的過程。最后，謝克曼教 授與聽眾討論了目前科研水平衡量標準、激勵制度以及學者價值體系中需要改革等問題。

　　蘭迪?謝克曼的科學夢被其10歲時得到的一臺玩具顯微鏡所點燃，顯微鏡下的世界激發(fā)了蘭迪?謝克曼對生命過程的興趣和探索激情。進入大學以后, 蘭迪?謝克曼對DNA的復制產生了濃厚的興趣，在諾貝爾獎得主Arthur Kornberg的實驗室參與研究DNA復制的機制，并獲得博士學位。謝克曼談道，在這期間有兩項工作對自己產生了重要影響，分別是1967年 Mehran Coulian發(fā)表了其合成了具有感染性DNA產物的工作，以及兩年后發(fā)現(xiàn)的DNA聚合酶在細菌里主要參與的并不是DNA的復制而是DNA的修復。謝克曼 從中得到了重要的啟發(fā)：生化方法對于研究一種酶的作用機制非常有力，但是要明確這種酶在生物里有什么生理作用還需要遺傳學的幫助。

　　完成博士課題后，謝克曼希望將自己研究生期間所學到的知識以及所用到的思維邏輯應用到另一個領域，比如細胞的膜結構是如何組裝的。謝克曼介紹了喬治?帕拉得（1974年諾貝爾醫(yī)學或生理學獎得主）的天才型工作。這位諾貝爾獎得主在獲獎演講時回顧了剖析這個分泌通路的歷程，這讓正處于博士后階段的謝克曼意識到，人們對于參與這個極其復雜的過程中的分子一無所知。于是1976年在加州伯克利大學有了自己的獨立實驗室后，謝克曼開始研究這個復雜過程的分子機制。

　　謝克曼通過用溫度敏感型菌株在高溫致死的基因中尋找可能與囊泡組裝和運輸相關的基因的策略篩選出了一系列參與分泌不同階段的基因。SEC1是其篩選 出的第一個基因。在隨后的研究中，謝克曼又篩選出了很多與囊泡運輸相關的基因，但同時他也意識到至此對分泌最開始階段即蛋白進入內質網階段的通道還一無所 知。謝克曼使用了一種策略去發(fā)現(xiàn)通道分子并發(fā)現(xiàn)了SEC61——從酵母到哺乳動物高度保守的位于內質網上最主要的蛋白轉運體。

　　在1990年左右，謝克曼將自己所有的結果組合在一起，基本繪制出了在酵母中分泌囊泡運輸中所需要的分子，然而這些分子具體的作用是什么卻還不得而 知。謝克曼意識到這時應該把生化手段應用進來了，即將細胞破裂，將細胞膜和胞漿分離開來，看看在試管里之前發(fā)現(xiàn)的分子可以發(fā)生怎樣的化學反應。將遺傳學和 生物化學結合起來的先驅為加州理工學院的微生物遺傳學家Robert Edgar以及他的博士后William Wood，解析噬菌體的組裝過程使得謝克曼確信可以用生化的方法在體外再現(xiàn)細胞內發(fā)生的反應，由此可以剖析一個復雜生物過程的每一步反應。隨后，謝克曼解 答了通過遺傳學方法篩出的一系列sec基因在囊泡運輸不同階段包括囊泡從內質網出芽、融合至高爾基體等不同過程中發(fā)揮的作用。COPII是謝克曼對他所發(fā) 現(xiàn)的包裹在ER出芽囊泡外衣殼的命名。謝克曼指出，這些基因高度保守并在哺乳動物中都有同源基因，同時還在人類中發(fā)現(xiàn)了這些基因突變引起的疾病。

　　最后，謝克曼談了目前所謂的三大精英學術期刊對于科學研究的扭曲影響。他認為這三大學術期刊鼓勵科研人員走捷徑，研究華而不實的東西，而不是對人類 和社會真正有用的東西。同時謝克曼也抨擊了目前評價期刊水平的影響因子，指出引用多少并不能真正反映論文的質量，有時候引用多僅僅是因為吸引研究，甚至有 可能是錯的。

　　在報告結尾，謝克曼介紹了自己所創(chuàng)期刊eLife的創(chuàng)刊愿景——支持年輕科學家、免費閱讀、一線科學家審稿、不追求影響因子等。他呼吁期刊雜志、學者、行政機構、基金不要被影響因子所困。

　　5月18日，蘭迪?謝克曼教授的第二場講座在北京大學金光生命科學大樓101報告廳舉行，肖瑞平主持。講座中，謝克曼以“蛋白和RNA在哺乳動物中 的非常規(guī)分泌”為題與北大師生分享了近期（2013年獲諾貝爾獎之后）在兩種不用的非常規(guī)分泌研究中取得的進展以及研究經歷。第一項為研究經典的 COPII衣殼如何適應一些較為特殊的蛋白分泌如非常大的前膠原蛋白；第二項是對外排體（exosome）介導的miRNA分泌的研究。

1、哺乳動物中蛋白的非常規(guī)分泌

　　謝克曼首先講解了COPII的構造及原理，并提出雖然前膠原蛋白的分泌可能也依賴COPII，但是卻不知道COPII是如何調整來與如此巨大的貨物 匹配。接著他介紹自己的一位同事在研究泛素化酶GUL3時發(fā)現(xiàn)在Hela細胞中過表達接頭蛋白KLHL12時，SEC31的泛素化會大大增加，同時會在細 胞內積累巨大的COPII囊泡，并且通過免疫熒光發(fā)現(xiàn)KLHL12和COPII囊泡共定位。于是，謝克曼猜測可能是KLHL12參與的SEC31泛素化介 導了COPII囊泡匹配巨大的前膠原蛋白。謝克曼實驗室通過一系列實驗發(fā)現(xiàn)SEC31、KLHL12和前膠原蛋白這三者確實有共定位。于此同時，他們也對 這些共定位的位置做了電鏡連續(xù)切片，驗證了這確實是與其它細胞器完全分離的、有衣殼蛋白包裹的、微米級別的大囊泡。

　　謝克曼指出，雖然發(fā)現(xiàn)了KLHL12泛素化SEC31可以形成巨大的COPII囊泡介導前膠原蛋白的分泌，但是還是未能揭示泛素化的SEC31形成巨大囊泡的分子機制，他們將繼續(xù)探索這一問題。

2、哺乳動物中RNA的非常規(guī)分泌

　　一直以來，外排體在高等生物中非常常見，但是對于它的功能、包裝的機制所知甚少。為了更好地研究外排體，謝克曼介紹了他們實驗室發(fā)展出的三步法純化外排體并證實了其有效性。

　　接著，謝克曼實驗室分別對HEK293細胞和該細胞分泌的外排體中的小RNA進行了測序，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)小RNA同時存在于外排體和細胞內，且一般在細 胞內含量會更多，但是有少數(shù)miRNA在外排體中富集，尤其是miRNA223和miRNA144。由此，他們猜測外排體在包裹RNA的過程中應該發(fā)生了 分選的事件，有可能是RNA結合蛋白參與了這個分選過程。以往對外排體生成機制的研究往往會在細胞里去操作一些基因的表達，然而，在細胞里會發(fā)生非常多的 生物過程，往往很難確定一個基因對于外排體生成是直接的還是非直接的影響。于是謝克曼實驗室又發(fā)展出在試管中生成外排體的實驗體系。謝克曼實驗室對三步法 純化的細胞分泌的外排體以及在試管中生成的外排體做了YBX-1的WB免疫印跡實驗，驗證了YBX1確實存在于在外排體中，并介紹了miRNA是如何被選 擇包裝進外排體的問題。

　　最后，謝克曼再次呼吁不要被影響因子所困，科學各界應該冷靜鼓勵研究一些真正有意義的科學問題。