雷曉光研究組在Cell Chemical Biology發(fā)表論文揭示新的程序性細(xì)胞壞死分子作用機(jī)制和化學(xué)調(diào)控方法

時間：2016-02-26 10:50  作者：  來源：化學(xué)與分子工程學(xué)院

北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院雷曉光研究組與北京生命科學(xué)研究所王曉東/沈志榮研究組合作在最新一期Cell子刊Cell Chemical Biology上發(fā)表題為“Natural Product Kongensin A is a Non-Canonical HSP90 Inhibitor that Blocks RIP3-dependent Necroptosis”的論文，揭示了新的程序性細(xì)胞壞死分子作用機(jī)制和化學(xué)調(diào)控方法。

哺乳動物細(xì)胞的程序性死亡除通過凋亡通路以外還可以通過程序性壞死（Necroptosis）通路發(fā)生。細(xì)胞的程序性壞死由腫瘤壞死因子受體家族以及Toll-like受體家族啟動，并通過和受體蛋白互作的兩個蛋白激酶RIP1和RIP3傳遞死亡信號。在之前的研究中王曉東實驗室于2009年發(fā)現(xiàn)了RIP3是在細(xì)胞程序性壞死通路必不可少的信號傳遞蛋白后（He et al., Cell 137, 1100)；2012年王曉東實驗室與雷曉光實驗室合作，利用正向化學(xué)遺傳學(xué)方法，通過高通量藥物篩選和后期化學(xué)生物學(xué)研究，開發(fā)出對程序性細(xì)胞壞死具有特異性抑制作用的小分子探針necrosulfonamide（NSA），從而進(jìn)一步揭示出其細(xì)胞內(nèi)靶蛋白為MLKL，并證明MLKL蛋白是RIP3的特異性底物蛋白，MLKL的磷酸化是細(xì)胞程序性壞死通路中不可或缺的步驟（Sun et al. , Cell 148, 213）。

在最新的研究中，研究人員進(jìn)一步利用正向化學(xué)遺傳學(xué)方法，通過針對細(xì)胞壞死通路，高通量篩選30萬個小分子化合物，尋找到一系列全新的、能夠高效阻止細(xì)胞壞死發(fā)生的小分子化合物，其中包括一種從越南巴豆（Croton kongensis）科植物中分離得到的二萜類天然產(chǎn)物kongensin A（KA）。KA是一個非常高效的程序性壞死抑制劑及細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，且它的分子作用機(jī)制和之前的細(xì)胞壞死抑制劑如NSA等都不同，因此暗示了全新的生物作用機(jī)制。通過利用雷曉光實驗室開發(fā)出的一類新穎、高效的生物正交反應(yīng)TQ-ligation（Li et al., JACS 2013），他們揭示出HSP90是KA的一個直接的細(xì)胞靶標(biāo)。通過體外生化實驗和蛋白質(zhì)質(zhì)譜研究進(jìn)一步證實KA共價結(jié)合HSP90中間結(jié)構(gòu)域中從前未確定特征的第 420位半胱氨酸，進(jìn)而將HSP90與它的協(xié)同伴侶分子CDC37分開，由此在多個細(xì)胞系中抑制了RIP3依賴性的程序性壞死并促進(jìn)了凋亡。該研究證明HSP90 和CDC37協(xié)同伴侶分子復(fù)合物介導(dǎo)的蛋白質(zhì)折疊是程序性壞死過程中RIP3激活過程的一個重要組成部分。通過小分子特異性地阻礙這一過程可以有效地抑制程序性細(xì)胞壞死，并對相關(guān)疾病如TNF-α引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)綜合征具有治療效果。該工作作為特色文章（Featured Article）在Cell Chemical Biology上發(fā)表，并且得到同期內(nèi)的亮點工作新聞評述“The importance of being chaperoned: HSP90 and necroptosis”。

北京生命科學(xué)研究所與北京師范大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)的博士生李典镕與北京大學(xué)雷曉光實驗室的博士后李超博士為本文的共同第一作者。北京生命科學(xué)研究所沈志榮博士與北京大學(xué)雷曉光博士為該論文的共同通訊作者。該工作得到國家自然科學(xué)基金、科技部973計劃、北京生命科學(xué)研究所和北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。

編輯：安寧