北大生命科學學院鄭曉峰課題組在固有免疫領域取得新進展

時間：2014-06-12 10:38  作者：  來源：北京大學新聞網(wǎng)

　　北大生命科學學院鄭曉峰課題組近日在PLOS Pathogens 發(fā)表了題為“HSCARG negatively regulates the cellular antiviral RIG-I like receptor signaling pathway by inhibiting TRAF3 ubiquitination via recruiting OTUB1”的論文，鑒定了固有免疫中的新調(diào)控蛋白并揭示了其作用機制。

　　固有免疫對于機體抵御細菌、病毒等病原微生物入侵非常重要，過度的應答反應會引發(fā)固有免疫性疾病，而應答過弱則使機體易于感染，因此生物體存在精細和復雜的調(diào)控系統(tǒng)以使其應答活性維持在合適的范圍內(nèi)。機體主要通過TLR和RLR等模式受體識別細菌、病毒等病原體的侵染，通過NF-κB, IRF3/7 等轉(zhuǎn)錄因子起始干擾素等抗病毒蛋白的表達，抑制病原體的繁殖并激發(fā)獲得性免疫，從而啟動機體的抗病毒應答。近年來的研究表明，泛素化修飾在固有免疫信號通路中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，但是其中精細的調(diào)控機制還有很多問題尚待解決。

　　鄭曉峰課題組發(fā)表在PLOS Pathogens的研究鑒定了一個新的RIG-I信號通路的調(diào)節(jié)蛋白HSCARG。該研究發(fā)現(xiàn)，HSCARG通過招募去泛素化酶OTUB1來抑制TRAF3的63位賴氨酸連接的泛素化，因此阻礙了下游激酶IKKi的招募，削弱了IKKi的磷酸化，從而降低了IKKi磷酸化依賴的激酶活性，導致其底物IRF3的磷酸化和二聚化的減弱，使IRF3入核減少，降低了I型干擾素的產(chǎn)量，最終減弱細胞的抗病毒應答，以避免過度的炎癥反應造成的自身傷害。該研究為過度炎癥反應等導致的疾病提供了新的治療靶點。

　　該文章的第一作者為鄭曉峰課題組的博士研究生彭炎炎。研究課題得到了國家重大科學研究計劃、國家自然科學基金、蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點實驗室以及生命科學學院的支持。

HSCARG對RLR信號通路的調(diào)節(jié)依賴于TRAF3。在病毒刺激后，HSCRAG與TRAF3相互作用，與去泛素化酶OTUB1協(xié)同去除TRAF3的63位賴氨酸上的多聚泛素鏈，從而減弱了對IKKε的招募，導致IKKε和IRF3磷酸化的降低，最終抑制IFN-β的產(chǎn)生