北大跨學科的力量｜迎接新生，造福人類

時間：2019-02-21 16:52  作者：  來源：

　　百廿載悠長學府，雙甲子薪火相傳。

　　學科交叉在北大有著歷史淵源。“北大醫(yī)學”發(fā)展戰(zhàn)略的要義便是“打破學部和學科之間的壁壘”。校本部與醫(yī)學部之間的深度融合也是學科交叉、科研創(chuàng)新的迫切需要。

首例MALBAC胚胎全基因組擴增測序試管嬰兒研究人員與新生兒合影

（從左至右：謝曉亮、喬杰、閆麗盈、湯富酬）

　　2014年9月19日，世界首例經(jīng)MALBAC基因組擴增高通量測序同時篩查單基因遺傳病和染色體異常的試管嬰兒，在北京大學第三醫(yī)院誕生，這標志著我國胚胎植入前遺傳診斷技術已處于世界領先水平。

這一研究由北京大學第三醫(yī)院喬杰教授團隊、北京大學生物動態(tài)光學成像中心的謝曉亮教授團隊以及湯富酬教授團隊共同合作完成。

　　這項研究不僅是多學科交叉合作的結果，也是將基礎研究成果成功應用于臨床的重要實例。

　　在全球范圍內(nèi)，人類的生育力呈明顯下降趨勢的背景下，我國不孕不育率超過10%，預計有2000多萬夫妻承受著不孕不育的痛苦。

　　現(xiàn)代的輔助生殖技術幫助很多不孕不育的夫婦成功獲得了健康的后代，但是即使經(jīng)過最先進的技術治療，國內(nèi)外平均活產(chǎn)率也僅為30%左右，很多疑難病例經(jīng)歷多周期、長年反復治療，仍未獲得成功妊娠，“懷不上、保不住、生不好”是很多育齡夫婦面臨的極大困擾。如何有效解決不孕不育對于家庭和社會都具有重大意義。

　　制約治療成功率提高的主要因素在于，人類對調(diào)節(jié)生殖細胞、胚胎正常發(fā)育的分子機制認識有限。

　　生殖細胞（精子和卵子）是人類維持生命延續(xù)、代代相傳的種子和紐帶。這類特殊的細胞與其他細胞有何不同？基因表達調(diào)控的特征是什么？祖父輩及父母把哪些遺傳序列、表觀遺傳記憶保留給后代？哪些表觀遺傳記憶信息必須需要清除？人類對其還缺乏深刻的認識。

交叉團隊主要成員合影

　　北醫(yī)三院喬杰教授一直想深入了解卵母細胞成熟過程減數(shù)分裂的分子機制，但是囿于技術原因沒有實現(xiàn)。謝曉亮教授的單細胞擴增測序技術的出現(xiàn)，為她提供了一個很好的機會。

　　傳統(tǒng)的基因測序技術使用的材料是數(shù)百萬個甚至更多細胞的混合DNA樣本，得到的結果只是一群細胞中信號的平均值，單獨細胞的特性不容易監(jiān)測，只存在于少數(shù)細胞中的突變基本上被掩藏。另一方面，早期發(fā)育的胚胎細胞等樣本量稀少，不足以進行多細胞基因組測序。

　　因此，在單個細胞水平上對基因組進行測序十分必要。通過研究單個細胞內(nèi)的遺傳物質，有望理解生殖細胞發(fā)育的分子機制，還可應用于醫(yī)療領域，幫助疾病的診斷。

　　2012年，北京大學生物動態(tài)光學成像中心主任、美國科學院院士、哈佛大學教授謝曉亮與他的研究團隊實現(xiàn)了單細胞全基因組擴增的技術性突破，首次報告了MALBAC技術，并在2012年12月21日出版的美國《科學》雜志發(fā)表了題為《單細胞全基因組測序探索精子重組規(guī)律和非整倍體》的論文。

　　單細胞全基因組測序技術是在單細胞水平對全基因組進行擴增與測序的一項新技術。其原理是，將分離的單個細胞的微量全基因組DNA進行擴增，獲得高覆蓋率的完整的基因組后，進行高通量測序，用于揭示細胞群體差異和細胞進化關系。

　　謝曉亮說，單細胞全基因組測序在未來生物醫(yī)學研究中大有“用武之地”，隨著和喬杰的合作，他的這句話很快變成了現(xiàn)實。

　　說起喬杰和謝曉亮的合作，有一個人不得不提——北京大學生物動態(tài)光學成像中心的湯富酬教授。湯富酬是喬杰和謝曉亮的引薦人，同時其團隊也是研究小組的重要組成部分。

　　2009年，湯富酬課題組首先開發(fā)了一種單細胞RNA轉錄組分析技術（‘Tang2009’ 程序），自那以后，各種各樣的單細胞RNA-seq方法也相繼開發(fā)出來，如Smart-seq、CEL-Seq和Quartz-Seq。這些方法已經(jīng)迅速成為解析單細胞轉錄組復雜性的有力工具，特別是在胚胎和神經(jīng)發(fā)育、細胞重編程和癌癥進展研究之中。

　　在湯富酬的引薦下，基于對人類生殖領域的共同興趣，喬杰、湯富酬、謝曉亮以及他們研究團隊骨干共同參與了這個項目，圍繞人類生殖細胞與胚胎發(fā)育機制開展了一系列研究，取得重大突破。

　　在整個研究過程中，三個研究小組共同對課題進行設計、結果分析討論，有效進行溝通交流。具體工作分工為，北京大學第三醫(yī)院主要負責臨床相關研究，包括卵母細胞獲取、體外受精、單細胞顯微分離及挑取、數(shù)據(jù)分析等工作；湯富酬研究組主要負責樣品處理、單細胞基因組的擴增及質量檢測、高通量測序文庫的建立等工作；謝曉亮研究組則通過技術手段，對高通量數(shù)據(jù)進行分析。

CELL以封面文章的形式發(fā)表了北京大學第三醫(yī)院喬杰研究組和北京大學生命科學學院湯富酬研究組的合作研究成果——人類原始生殖細胞中基因表達的表觀遺傳調(diào)控相關研究，首次報告了人類原始生殖細胞不同于動物模型小鼠原始生殖細胞的表觀遺傳的關鍵特征。

　　醫(yī)學、生物學、方法學的交叉碰撞，產(chǎn)生了很多火花。既有好的想法，又有具體的實施步驟，再加上好的方法，課題組取得了一系列重大進展。

　　2013年底，課題組通過“單細胞基因組擴增”的技術，在國際上率先完成了人類單個卵細胞的高精度全基因組測序，研究成果發(fā)表于生命科學領域的世界權威學術雜志《細胞（CELL）》。第一次顯示了MALBAC技術在試管嬰兒臨床應用的可能性。

　　2014年，喬杰、湯富酬研究團隊在《自然（NATURE）》雜志上首先報告了人類植入前胚胎的DNA甲基化特征：精卵結合后，父母的表觀遺傳記憶信息（基因組DNA甲基化）被大規(guī)模擦除，而印記基因的甲基化得以精確維持、重復序列元件上也保留了大量DNA甲基化，從而傳遞給后代；胚胎著床后，基因組DNA重新甲基化。

　　這一研究得到了國際同行的認可，國際表觀遺傳學專家Wolf Reik和Gavin Kelsey在NATURE雜志同期發(fā)表述評，稱此項工作“為研究人類胚胎發(fā)育的表觀遺傳調(diào)控奠定了基礎，有助于評估輔助生殖技術對人類健康的長期影響”。

　　到目前為止，已經(jīng)有40多個健康的寶寶通過這個技術誕生在北醫(yī)三院。

　　隨著研究的進展，在方法學層面也進行著不斷地突破創(chuàng)新，MALBAC的二代技術已經(jīng)較為成熟，將會在未來的研究中繼續(xù)反哺臨床應用。

　　事實上，對于喬杰來說，尋找合作伙伴的道路并不是一帆風順的。

　　作為研究者，喬杰平時會通過看文獻、聽報告，來關注相關領域的最新研究成果，希望能夠找到跟自己研究相關的契合點。

　　在北大，不同學科的專家會經(jīng)常通過學術報告的形式，交流自己的最新研究成果。也正是在那里，喬杰遇到了后來的合作伙伴——湯富酬和謝曉亮。

　　“得益于北大這個平臺，很幸運能夠遇到他們，我們又都對生命科學特別感興趣，所以從最初的理論機制的闡述到后來的臨床應用，能夠挑選出健康胚胎，幫助患者生出健康寶寶，這是一件很有意義的事情，而且特別快樂?！眴探苷f。

　　30年前，中國大陸首例試管嬰兒鄭萌珠在北醫(yī)三院誕生。首例試管嬰兒締造者，被稱為“試管嬰兒之母”的張麗珠教授，就是喬杰的老師的老師。

　　張麗珠在第13次胚胎移植時獲得了成功，但背后的失敗遠遠不止12次——這只是把受精卵移植回子宮的手術次數(shù)。在當時的技術和設備條件下，光是取卵就經(jīng)歷了許多困難。

　　對此，張麗珠一直十分樂觀，“國外第一例試管嬰兒，做到102例才真正成功。人家也不是那么容易，這本來就不是一個容易的事?！?/span>

植入前胚胎遺傳學診斷新方法示意圖——MARSALA方法，高通量測序同時檢測突變位點、染色體異常以及連鎖分析。

　　這種面對失敗百折不撓的樂觀精神，深深地感染了當時還是一名學生的喬杰，并通過生殖中心五代人的共同努力，繼續(xù)傳承下去。

　　“我很慶幸進到北醫(yī)三院的第一天，就被帶到張教授面前，幫她管試管嬰兒的病人。她付出那么大的努力把事業(yè)做下來，我們現(xiàn)在的條件這么好，又趕上國家發(fā)展的最好時代，跟他們相比，這些困難真的不算什么?！?/span>

　　在團隊中，這些熱愛生命科學、喜歡探索新知、愿意為了攻克難關而付出更多努力的人聚集在一起，創(chuàng)造了一個又一個奇跡，也在這個過程中收獲了樂趣。

　　通過自身經(jīng)驗，喬杰認識到，不同領域的頭腦風暴對于交叉學科的研究十分重要。作為北醫(yī)三院的掌門人，喬杰也在醫(yī)院積極創(chuàng)造條件，建立多科學中心，如包括了骨科、急診科、神經(jīng)外科、普通外科、胸外科、泌尿外科、成形科、眼科、耳鼻喉科、口腔科、麻醉科、危重醫(yī)學科等12個科室的創(chuàng)傷中心；此外，還進一步加強同校本部其他學院，如工學院、信息學院的交流合作，促進3D打印等新興產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

　　“我覺得醫(yī)學、生命科學是一個不斷學習的過程，因為永遠有新的知識、有更好的方法去認識世界，你得掌握這個方法，這個過程是其樂無窮的?！眴探苁沁@么說的，也是這么做的。參加講座、會議、組織培訓、交流會……她永遠在學習的路上。